Αναλγητικές και αντιπυρετικές δράσεις του 4-υδροξυισοφθαλικού οξέος

4-ΥΔΡΟΞΥΙΣΟΦΘΑΛΙΟ ΟΞΥείναι ένα παραπροϊόν της παρασκευής σαλικυλικού οξέος με την αντίδραση Kolbe-Schmitt και έχει βρεθεί ότι είναι ένα κύριο συστατικό της'καφέ σκόνης' υπολείμματα από τη διαδικασία εξάχνωσης για τον καθαρισμό του σαλικυλικού οξέος1 • Ανάλυση τυπικού δείγματος'καφέ σκόνης' έδειξε ότι περιέχει 10 τοις εκατό σαλικυλικό, 82 τοις εκατό 4-υδροξυισοφθαλικό και 3 τοις εκατό 2-υδροξυισοφθαλικό οξύ, μαζί με κάποιο ανόργανο υλικό.

Από αυτή την πηγή είναι επομένως δυνητικά διαθέσιμη μια σημαντική ποσότητα 4-υδροξυισοφθαλικού οξέος, η χημεία του οποίου διερευνάται ως μέρος ενός ερευνητικού προγράμματος για την αντίδραση Kolbe-Schmitt στο Εργαστήριο Χημικών Ερευνών•. Από την εξέταση της δομικής του ομοιότητας με το σαλικυλικό οξύ, προτάθηκε στο Chemical Research Laboratory ότι το 4-υδροξυισοφθαλικό οξύ μπορεί επίσης να έχει παρόμοιες φαρμακολογικές ιδιότητες. Ως εκ τούτου, τον Φεβρουάριο του 1954, ξεκίνησε μια φαρμακολογική έρευνα στο Ware και, καθώς τα ευρήματα ήταν θετικά, πραγματοποιήθηκαν και βιοχημικές μελέτες.

Στα αρχικά πειράματα, τα φάρμακα χορηγήθηκαν μέσω της ενδοπεριτοναϊκής οδού, με την ασπιρίνη και τα παράγωγα του φθαλικού οξέος να εναιωρούνται σε 5 τοις εκατό κόμμι ακακίας. Σε αναλγητικά τεστ, χρησιμοποιήθηκε μια απλοποιημένη μορφή του αναλγησιόμετρου των Green, Young και Godfrey3, το οποίο μετρά τις αποκρίσεις ως προς την πίεση, που εφαρμόζεται στην άκρη της ουράς, που απαιτείται για να προκαλέσει ένα τρίξιμο από έναν νεαρό αρουραίο. Αυτή η μέθοδος έδειξε ότι το 4-υδροξυισοφθαλικό οξύ έχει αναμφίβολα αναλγητικές ιδιότητες, με τη μέση αποτελεσματική δόση του να είναι 303 (όρια 261-353) mgm. ανά kgm. Σε συγκριτικές δοκιμές έδειξε 4,1 (όρια 3,2-5,5) τοις εκατό της δραστικότητας της κωδεΐνης. Η διάμεση θανατηφόρα δόση (LD50) για νεαρούς αρουραίους ήταν 1.071 (όρια 968-1.185) mgm. ανά kgm., και δόση 600 mgm. ανά kgm. έγινε ανεκτή και από τους ογδόντα επτά αρουραίους που το έλαβαν. Η σύγκριση της LD50 του 4-υδροξυισοφθαλικού οξέος με τα αντίστοιχα δημοσιευμένα στοιχεία για την κωδεΐνη4 δείχνει ότι κατέχει περίπου το 10 τοις εκατό της τοξικότητας της κωδεΐνης. Σε σύγκριση με το 4-υδροξυισοφθαλικό οξύ, η ασπιρίνη ήταν και πιο τοξική και λιγότερο αποτελεσματική. Το LD50 ήταν 541 (όρια 485-603) mgm. ανά kgm., και δόση 300 mgm. ανά kgm., το οποίο ήταν ανεκτή από όλους τους αρουραίους, απέτυχε να δείξει κανένα αναλγητικό αποτέλεσμα, αν και φάνηκε ότι το έκαναν υψηλότερες δόσεις. Σε συγκριτικές δοκιμές αντιπυρετικής δράσης σε κουνέλια, βρέθηκε ότι το 4-υδροξυισοφθαλικό οξύ ήταν περίπου εξίσου αποτελεσματικό με την ασπιρίνη στην αντιμετώπιση των πυρετών που προκαλούνται από ένα παρασκεύασμα πυρετογόνου από το Proteus vulgaris.

Δεδομένου ότι το 4-υδροξυισοφθαλικό οξύ υποσχέθηκε ότι θα είχε κλινική αξία ενός τύπου παρόμοιου, αλλά μεγαλύτερη από την ασπιρίνη, πραγματοποιήθηκε δοκιμή χρόνιας τοξικότητας με τη χορήγηση του φαρμάκου σε 0,5 και 1,0 τοις εκατό στη διατροφή σε ποντίκια για περίοδο δεκατεσσάρων εβδομάδων. Σε αυτό το πείραμα, εμφάνισε πολύ χαμηλή τοξικότητα, ίδιας τάξης με αυτή της ασπιρίνης, η οποία χρησιμοποιήθηκε ως αναφορά. Πραγματοποιήθηκαν επίσης αναλγητικές δοκιμές με 2-υδροξυισοφθαλικό, φθαλικό, τερεφθαλικό και ισοφθαλικό οξύ. Το 2-υδροξυ οξύ ήταν περίπου ισοδύναμο με το 4-υδροξυ, ενώ τα μη υποκατεστημένα οξέα έδειξαν ελαφρά δραστικότητα.

Προκαταρκτικές έρευνες για την απέκκριση του 4-υδροξυισοφθαλικού οξέος από αρουραίους έδειξαν ότι εντός 24 ωρών. περίπου το 40 τοις εκατό ενός 10 mg. Η δόση που χορηγήθηκε από το στομαχικό σωλήνα απεκκρίθηκε αμετάβλητη στα ούρα και περίπου το 25 τοις εκατό στα τοιχώματα. Η μέθοδος εκτίμησης βασίστηκε στο κοκκινωπό-μοβ χρώμα που σχηματίζεται όταν το οξύ αφήνεται να αντιδράσει με τον νιτρικό σίδηρο. Η όξινη υδρόλυση απέτυχε να αυξήσει την ποσότητα του ελεύθερου 4-υδροξυισοφθαλικού οξέος, υποδηλώνοντας την απουσία ορισμένων συζευγμένων μορφών από τα ούρα, ενώ η απουσία άλλων πιθανών μεταβολιτών, όπως το σαλικυλικό, το π-υδροξυβενζοϊκό και το γεντισικό οξύ, αποδείχθηκε μέσω χαρτιού. ηλεκτροφόρηση. Κλινικές δοκιμές για τη διερεύνηση των πιθανών θεραπευτικών εφαρμογών αυτών των ευρημάτων βρίσκονται σε εξέλιξη.